固有免疫系统通过识别或感应组织损伤、细胞死亡或代谢应激等过程中释放的内源性危险信号（Damage-associated molecular patterns，DAMPs）诱导的无菌炎症（Sterile inflammation）对于组织再生和修复至关重要。然而，炎症炎症失调也会促进多种人类重大疾病发生发展，包括自身炎症性疾病、代谢综合征、心血管疾病和神经退行性疾病等。

阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease，简称AD）是一种以细胞外β淀粉样蛋白（Aβ）斑块和细胞内过磷酸化tau形成的神经原纤维缠结（NFT）为特征的神经退行性疾病，是最常见的痴呆症。除了Aβ与tau蛋白病理外，小胶质细胞介导的无菌性神经炎症可导致突触功能障碍、神经元死亡、神经发生抑制和小胶质细胞吞噬作用限制，也被认为是AD中的重要驱动因素，但其调控机制仍不清楚。同时，AD的患病风险会随着年龄的增长而增加，这表明一些与衰老相关的因素会促进 AD 的进展。衰老相关的脱髓鞘或髓鞘完整性丧失被认为是AD病理的驱动因素并影响AD中小胶质细胞的状态，并且脱髓鞘产生的髓鞘碎片可以激活小胶质细胞炎症反应，但脱髓鞘在AD相关无菌性神经炎症中的作用和机制尚不清楚。

近日，合肥综合性国家科学中心大健康研究院周荣斌团队在Cellular & Molecular Immunology上发表了题为“Demyelination-derived lysophosphatidylserine promotes microglial dysfunction and neuropathology in a mouse model of Alzheimer’s disease”的文章，揭示了脱髓鞘通过髓鞘碎片内的溶血磷脂丝氨酸（lysophosphatidylserine，简称LysoPS）介导小胶质细胞炎症应答并损伤Aβ清除功能，从而促进AD病理进程以及记忆损伤的作用和机制。

为了评估AD 中脱髓鞘的作用，研究人员使用了 5xFAD 小鼠（一种淀粉样变性的AD小鼠模型）并检测了该AD模型小鼠的髓鞘损伤年龄进程，发现脱髓鞘以及髓鞘碎片积累均会随年龄增加而加剧（图1A, B）。由于髓鞘富含脂质，因此接下来，研究人员探究AD 髓鞘中是否发生变化脂质成分的改变从而影响 AD 的病理。通过LC-MS分析，研究人员发现5xFAD小鼠中的髓鞘碎片中溶血磷脂丝氨酸（LysoPS）显著升高并随AD进程梯度增加（图1C-E）。这提示LysoPS在 AD 中具有潜在作用。

图1  髓鞘碎片内的LysoPS随AD进程而增加

ABHD16A是中枢神经系统中LysoPS的主要合成酶[9]，并且髓鞘由寡突胶质细胞形成。因此，研究人员构建了寡突胶质细胞ABHD16A缺失的5xFAD小鼠，证明了降低髓磷脂内LysoPS可以减轻5xFAD小鼠的Aβ积累（图2A）、神经元丢失（图2B）以及认知障碍（图2C,D）。同时，抑制髓鞘中LysoPS产生也显著降低了小胶质细胞的炎症激活（图2E）并促进小胶质细胞的Aβ吞噬功能（图2F）。这些发现表明髓鞘碎片中的代谢产物LysoPS在5xFAD小鼠小胶质细胞功能失调、神经炎症和病理进展中发挥重要作用。

图2  降低髓鞘碎片内的LysoPS缓解AD病理进程和小胶质细胞功能障碍

接下来，作者对下游机制进行探究。GPR34已被报道作为LysoPS受体特异高表达于小胶质细胞，并参与激活小胶质细胞炎症与病理进展[8]。因此，作者通过构建5xFAD背景的GPR34缺陷小鼠以及小胶质细胞GPR34条件敲除小鼠，共同证明了GPR34缺失会减轻5xFAD小鼠小胶质细胞的炎症激活状态并上调Aβ吞噬和清除相关的基因表达（图3A）。同时GPR34缺失的5xFAD小鼠表现出更轻的Aβ沉积与AD相关的神经损伤（图3B,C）。并且研究人员也通过GPR34拮抗剂处理5xFAD小鼠验证了阻断GPR34轴治疗AD的可行性。

图3  GPR34缺失限制了5xFAD小鼠的小胶质细胞功能障碍和AD病理学

最后，研究人员也调查了LysoPS-GPR34轴与人类AD的相关性。他们选择了一组NIA-AA评分为中度至重度的AD患者，发现AD患者脑样本的髓鞘碎片内LysoPS水平显著升高（图4A）。同时，作者也使用了GPR34抗体确定了AD患者大脑中GPR34与小胶质细胞具有强烈的共定位（图4B），并在AD患者中小胶质细胞的GPR34相对于小胶质细胞标志物Iba1的表达显著升高（图4C）。一致的是，一组人类单核小胶质细胞转录组数据库也表明小胶质细胞 GPR34 表达随着 AD 的进展而增加（图 4D）。这些发现共同表明了 LysoPS-GPR34 轴与人类阿尔茨海默病之间的相关性。

图4  阿尔茨海默症患者的髓鞘碎片中LysoPS和小胶质细胞 GPR34 表达增加

图5 脱髓鞘促进小胶质细胞功能障碍和病理进程示意图

总之，该该项工作揭示了脱髓鞘衍生的 LysoPS 是 AD 中的一种新的危险信号（DAMP），它通过其受体 GPR34（一种已知的小胶质细胞特征标记）促进小胶质细胞功能障碍、神经炎症和AD相关的神经病理（图 5），并表明 GPR34 阻断是除针对 Aβ 之外的潜在治疗策略。由于AD患病率和髓鞘碎片都会随着年龄的增长而持续增加，该文章还为衰老和与衰老相关的髓鞘变性如何促进 AD 进展提供了一种机制上的解释。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41423-024-01235-w