2026年5月14日，合肥综合性国家科学中心大健康研究院前沿交叉科学与生物医学研究所薛林、杨新星、刘森泉研究团队联合多单位科研人员，在国际权威期刊《Chemical Science》发表题为“A general strategy for high-efficiency live bacteria imaging and targeted phototherapy”的研究论文，开发出基于氟代苯磺酰胺骨架的高效肽聚糖（PG）的通用标记技术，构建全光谱活细菌免洗荧光探针库，并开发了靶向光敏剂FluoEosinY，兼顾活体细菌高精度成像与耐药菌靶向光动力治疗，为破解全球抗生素耐药难题提供全新化学工具与治疗策略。

图1. 标记细菌细胞壁的通用方法示意图。

研究人员聚焦细菌特有标志物PG，针对现有荧光探针普遍存在使用浓度高、非特异背景高、必须繁琐洗涤、难以活细胞动态追踪等短板。研究团队基于青霉素结合蛋白（PBPs）催化口袋富含芳香族氨基酸的结构特征，创新性引入氟取代苯磺酰胺连接臂：氟原子调控苯环电子云形成“polar-p”相互作用，搭配磺酰胺氢键与氟带来的疏水协同效应，大幅提升探针与PBPs结合亲和力，从分子层面提升探针嵌入肽聚糖的效率。

图2. 覆盖400~650 nm可见光波段的FluoDA全色系探针工具箱。

研究首先设计罗丹明系列氟化探针（TMR?0F/2F/4F），体外荧光偏振、ITC等温滴定量热、酶活实验证实，四氟取代的TMR?4F对金黄色葡萄球菌多种PBPs结合能力最优；活菌成像结果显示，TMR?4F仅需1 μM超低工作浓度即可实现免洗标记，金黄色葡萄球菌成像信噪比达8.0，远优于传统探针TADA。依托该通用修饰策略，研究将香豆素、BODIPY、各类罗丹明等商用荧光团与四氟苯磺酰胺?D?氨基酰胺拼接，打造覆盖400~650 nm可见光波段的FluoDA全色系探针工具箱，在金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、谷氨酸棒杆菌等多种革兰氏阳性菌中均可实现无洗涤高信噪比细胞壁动态成像，部分探针在谷氨酸棒杆菌中成像信噪比突破100，适用于细菌细胞壁生理机制原位精准示踪。

图3. 靶向光敏剂FluoEosinY可高效进行光动力杀灭耐药菌。

在成像技术基础上，研究进一步将光敏剂曙红Y（Eosin Y）接入该氟化骨架，开发靶向肽聚糖的光动力药物FluoEosinY。体外实验证实，FluoEosinY可特异性嵌入MRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）、VRE（耐万古霉素肠球菌）细胞壁，绿光照射后原位产生活性氧，破坏细菌细胞膜结构、诱导染色体固缩，可实现99.99%耐药菌灭活；经连续10轮循环光动力处理，致病菌无法产生药物耐受。转录组测序结果表明，光敏激活后细菌膜结构、氧化稳态、核酸调控相关基因显著差异化表达，明确膜损伤为主要杀菌通路。同时，光动力造成的细菌膜通透性提升可显著降低庆大霉素、环丙沙星等四种常用抗生素MIC，为抗生素联合增效治疗提供了新的技术方案。

图4. 靶向光敏剂FluoEosinY对耐药菌感染进行光动力治疗，促进伤口愈合。

细胞与动物安全性评价显示，FluoEosinY不标记人源HeLa细胞、体外对哺乳动物细胞几乎无毒性；构建MRSA感染小鼠全层皮肤创面模型，局部外用FluoEosinY联合光照处理后，创面细菌负荷下降89.7%，抗感染效果与临床莫匹罗星相当，且可加速创面炎症消退、促进成纤维细胞增殖与毛囊新生。小鼠体内脏器病理、血常规及肝肾生化指标证实，该光敏剂局部用药具有非常良好的生物安全性。

综上，该氟化苯磺酰胺修饰策略打通“活细菌精准成像→靶向光动力抗感染”一体化应用路径，全光谱FluoDA探针助力细菌细胞壁基础生物学研究，FluoEosinY靶向光疗有望转化为临床难治性耐药皮肤感染新型外用疗法。后续团队将优化分子结构，拓展近红外光敏衍生物，深挖深部组织耐药感染治疗潜力。

研究论文文章链接：https://doi.org/10.1039/d6sc00548a