癌症相关死亡中约90%的案例是由恶性转移所导致，而真正决定患者预后的往往不是已经形成的大块肿瘤，而是临床难以发现和治疗的早期微转移瘤。由于这类病灶体积微小、缺乏典型血管结构，传统依赖肿瘤新生血管递送药物的策略难以发挥作用，因此早期转移灶长期被认为是纳米药物难以到达的治疗盲区。现有纳米医学理论主要建立在增强渗透与滞留（EPR）效应和内皮主动转运（ATR）机制基础之上，但这些经典范式的本质依赖于肿瘤自身的新生血管，主要适用于具有成熟血管系统的实体瘤。对于早期微转移瘤来说，这个阶段的病灶组织体积微小，通常仅有少量细胞构成，甚至缺乏血管结构，其物质交换模式与原发瘤存在显著的差异。因此传统依赖于肿瘤新生血管异常渗漏所建立的递送模型可能没办法完全解释药物与这个阶段转移瘤的互作机制，对于无血管化微转移瘤是否存在有效递送通路，始终缺乏系统性认知。

近期，大健康研究院王育才团队在《Nature Nanotechnology》杂志发表了一篇题为“Nanoparticles reach metastatic tumours via enhanced permeability of adjacent vessels”的研究。通过建立高分辨率活体显微成像平台，结合三维电子显微成像、力学检测及转录组测序分析，系统解析了纳米药物与不同阶段转移瘤血管系统之间的相互作用。研究发现，早期微转移瘤虽然完全缺乏血管系统，但纳米颗粒依然能够高效富集于病灶区域。进一步研究揭示，在转移瘤形成过程中，肿瘤细胞外基质持续重塑并导致局部组织硬度升高，对邻近肝血窦内皮细胞施加机械压缩应力，激活整合素β1-RhoA-ROCK-F actin机械转导通路，引发细胞骨架重排和细胞连接破坏，最终使相邻正常肝血窦血管产生异常渗漏，为纳米颗粒进入无血管微转移瘤打开了一条新的转运通道。

该研究提出了一种区别于经典EPR效应的全新纳米药物递送模式——相邻血管渗透性增强（Enhanced Permeability of Adjacent Vessels，EPAV）效应，证明早期微转移瘤并非纳米药物无法到达的孤岛，而能够通过相邻正常血管建立特殊的物质交换途径。与此同时，研究还在结直肠癌肝转移患者样本中验证了细胞外基质重塑、肝血窦受压及内皮间隙增大的现象，提示这一机制具有潜在临床普适性。该发现将纳米药物递送研究的关注重点，从传统的肿瘤内部异常血管拓展到肿瘤与邻近正常血管的动态互作，为微转移瘤的早期诊断、精准治疗以及新一代纳米药物设计提供了新的理论基础和技术路径。 

本研究首先构建了一个真空泵辅助的腹窗成像平台，以实现对肝转移瘤长时程、高时空分辨率的活体显微成像。研究发现在肝转移瘤的发展过程中会经历三种不同的血管化阶段：（1）直径小于200微米时，超小微转移瘤内没有任何血管（图1 a）；（2）直径在200和400微米之间的微转移瘤内出现血管共生现象，即肿瘤吸收并占用了相邻正常血管（图1b）；（3）直径大于400微米的大转移瘤产生了大量的肿瘤新生血管（图1c）。接着分析纳米颗粒在不同阶段转移瘤中的富集模式，与预期一致的是，与正常肝组织相比，纳米颗粒在大尺寸转移瘤内呈现出显著更高的富集水平，这可能是由于新生血管导致的；研究人员意外发现，即使在完全未发生血管化的超小微转移瘤中，纳米颗粒依然能够有效进入并在病灶内富集，该现象提示，在微转移阶段，纳米颗粒可能通过非典型的递送机制跨越组织屏障，从而实现对无血管的微小转移瘤的靶向递送（图1）。并且这种递送模式在多种转移瘤类型中都得到了验证，如LLC肺癌脑转移瘤和B16F10黑色素瘤肺转移瘤；然而在4T1和AT3两种乳腺癌肝转移模型中，纳米颗粒在转移瘤中的荧光信号明显较弱，其整体分布程度显著低于其他模型，因此研究人员猜测纳米颗粒在早期微转移灶中的积累可能并不完全依赖经典的血管通透性机制，而更可能受到转移瘤微环境特征的影响。

进一步验证纳米颗粒的材料和粒径特征对于这一富集现象的影响。研究发现粒径约为100、210及310 纳米的聚合物纳米颗粒均可在无血管肝转移瘤组织中观察到明显的信号累积。相比之下，当纳米颗粒粒径增大至约650 纳米时，其在微转移瘤中的分布信号几乎不可检测。相比纳米尺度载体，小分子FITC及分子量较小的葡聚糖在无血管转移灶中的信号极弱，几乎难以在病灶区域检测到明显富集。

为了明确纳米颗粒在转移瘤中的富集行为是否依赖于肿瘤新生血管，本研究进一步开展了功能干预实验，旨在从因果关系层面解析肿瘤血管新生在纳米颗粒递送过程中的作用机制。使用血管内皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂西地尼布对肿瘤新生血管形成进行抑制处理。与预期一致的是，抑制剂处理显著减少了大转移瘤内部的富集，但是大转移瘤边缘的纳米颗粒浓度不受影响。值得注意的是，抑制剂处理并不影响纳米颗粒在无血管微转移瘤中的整体分布。这说明了纳米颗粒在无血管微转移瘤整体以及大转移瘤边缘的富集存在一种之前没被报道过的、不依赖于新生血管的全新的机制，这个发现挑战了现在人们认为纳米颗粒无法到达无血管的微转移瘤的主流观点。

图1. 纳米颗粒进入无血管的微转移灶，并在转移边缘富集

为了探究这一富集模式的机制，研究人员将目光聚焦到了相邻的肝脏固有血管，通过活体显微成像、三维重构与三维体积电镜成像等手段验证了，相比于远端正常血管转移瘤相邻血管对纳米颗粒的渗漏性显著增大，并且出现了明显增大的间隙。为了系统阐明转移瘤相邻血管内皮细胞间隙形成的分子机制，本研究进一步从细胞连接结构的完整性角度入手，发现在ZO-1表达完整且连续的血管区段，纳米颗粒主要局限于血管腔内，几乎不发生外渗；而在ZO-1信号降低、边界模糊或呈现断裂状分布的区域，纳米颗粒则更易跨越血管壁进入周围组织，外渗增强。转移瘤可能通过某种特定的机制，干扰相邻LSEC之间的紧密连接结构，诱导内皮细胞的屏障功能下降，从而促进血管通透性升高（图2）。

图2. 相邻血管内皮细胞ZO-1下调诱导间隙形成并驱动血管通透性的增强

目前越来越多的文献揭示了癌症生物学和物理学之间的联系十分紧密，内皮细胞可能根据其所处微环境的机械物理学性质调控其屏障行为，因此研究人员想要进一步验证EPAV效应是否受到微转移瘤机械微环境的调控，并进一步探讨纳米颗粒在微转移瘤中的富集行为是否与其所处的物理学环境密切相关。结果显示，转移瘤中组织中成纤维细胞高度活化，细胞外基质组分I型胶原的分泌也显著增加，进一步导致转移瘤组织硬度增大，对相邻肝脏组织尤其是肝血窦产生持续的机械挤压作用。为了将转移瘤来源的机械应力这项单一物理因素从复杂的肿瘤微环境中剥离出来，并排除细胞因子等生物学因素的干扰，本研究设计了一种可控的体内局部压缩装置，以在无肿瘤背景条件下对肝组织施加外源性机械应力，从而实现对纯机械作用的独立评估。即使在缺乏肿瘤来源生物信号的条件下，单一的机械压缩应力本身足以提高血管对纳米颗粒的渗漏能力，揭示了机械力作为独立调控因子在血管通透性调节及纳米药物递送过程中的关键作用。

而当使用ACE抑制剂卡托普利干预成纤维细胞活性，缓解转移瘤相关的机械压缩应力，从源头上重塑局部力学微环境，能够促进相邻LSECs细胞连接的恢复。这一变化表明，机械应力介导的细胞骨架张力及细胞间连接破坏的过程在卡托普利干预下得到有效逆转，从而抑制了内皮细胞间隙的异常扩张与形成（图3）。综上所述，该结果进一步从结构与功能两个层面证实了转移瘤相关机械应力在破坏血窦屏障中的关键作用，并表明通过力学正常化策略可以恢复内皮连接稳态，进而证明了力学因素调控血管通透性的关键作用。

图3. ECM重塑引起的压缩应力会挤压相邻肝血窦内皮细胞，并增加血管对纳米颗粒的通透性

在机制层面，本研究表明，微转移瘤增大的机械物理信号作用于相邻血管结构，被LSECs主动感知并转化为细胞内的生物化学信号。具体而言，随着转移瘤组织硬度的升高，其对相邻肝脏组织施加持续的压缩性机械应力，诱导相邻内皮细胞膜表面整合素β1的表达与构象活化，从而启动以黏着斑为核心的信号转导过程。在此基础上，该信号级联进一步通过RhoA/ROCK机械转导通路放大并传递至细胞骨架系统，驱动肌动蛋白重排及细胞收缩性增强，最终导致紧密连接蛋白连续性破坏及内皮细胞间隙增大（图4）。这一由机械刺激-整合素感知-骨架重塑-内皮连接破坏所构成的连续调控轴，使相邻固有血管处于高通透性状态，从而形成一种区别于经典的EPR效应的递送机制，即EPAV效应。

图4. 转移瘤来源的机械物理信号通过活化的整合素b1传递至相邻血管内皮细胞并转化为生化信号

    进一步地，来源于临床样本的多维度证据共同表明，在人类转移瘤中整合素β1介导的机械信号转导可通过调控细胞连接与骨架张力，驱动局部血管通透性增强，从而为纳米药物跨内皮转运并进入微转移瘤提供潜在通路（图5）。EPAV效应并非局限于动物模型或体外体系，而在结直肠癌患者肝转移组织中同样存在，体现出良好的生物学普遍性及潜在的临床转化价值。

图5. EPAV效应在结肠癌肝转移患者中同样存在

为了验证这一新型递送机制是否能够真正转化为治疗优势，研究团队建立了早期肝微转移瘤模型，在绝大多数转移灶尚未形成新生血管的阶段开展干预。研究发现，无论是小分子化疗药物纳米制剂、脂质体药物，还是基于脂质纳米颗粒的mRNA疗法，都能够依赖EPAV效应高效进入早期无血管微转移瘤，并显著抑制肿瘤生长，大幅降低转移灶的数量和面积。进一步研究表明，当通过药物干预降低转移瘤组织硬度、削弱由机械应力驱动形成的EPAV效应后，纳米药物在转移灶中的富集和治疗效果也随之下降。这些结果从功能层面证明，EPAV不仅是一种全新的纳米药物递送通路，更是决定早期转移瘤治疗效果的重要生物学基础，为纳米化疗、核酸药物以及新一代精准治疗策略应用于癌症早期转移干预提供了新的理论依据和技术路径（图6）。

图6. 纳米药物对于早期肝转移瘤的治疗具有显著优势

研究示意图：纳米颗粒通过EPAV效应在早期无血管微转移瘤中高浓度富集

综上，该研究首次揭示了早期微转移瘤能够通过重塑周围组织力学微环境，主动改变邻近正常血管的通透性，从而为纳米药物建立一条全新的递送通路。研究团队将这一机制命名为EPAV效应，它突破了传统EPR理论依赖肿瘤新生血管的经典认知，证明即使在尚未形成血管的微转移阶段，纳米药物依然能够实现有效靶向。该发现不仅为理解纳米药物在早期转移灶中的体内行为提供了新的理论框架，也为癌症微转移的早期诊断、精准治疗以及新一代纳米药物设计开辟了新的研究方向。

汪沁博士和曾慈慈博士为文章共同第一作者，大健康研究院资深研究员王育才和中国科学技术大学蒋为教授为本研究的通讯作者；团队其他成员及合作者也为本研究做出了重要贡献。此外，本研究得到了多学科团队的共同支持。中国科学技术大学附属医院胡蕾博士、叶成坤博士，以及中国科学技术大学近代力学系姜洪源教授、杨皓翔博士和王伟豪在临床样本研究、生物力学分析及相关实验工作中提供了重要帮助，在此谨致谢忱。相关成果在线发表在Nature Nanotechnology (2026), DOI: 10.1038/s41565-026-02171-8。