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大健康研究院系统总结危险信号感应与无菌性炎症研究进展

日期:2024/5/6来源:

危险信号分子(DAMPs)是由死亡细胞或损伤组织释放的内源性分子,其可被相应危险信号感应受体感知,从而启动无菌性炎症应答。无菌性炎症在组织损伤修复和机体稳态维持方面发挥重要作用,但是其异常发生也会诱发多种非感染性的炎症性疾病,包括代谢性疾病、心血管类疾病、神经退行性疾病和肿瘤。近年来,随着大量新型DAMPs被鉴定,研究人员发现机体内源性DAMPs不仅可以被自体细胞识别,还能够被周边甚至远端组织感知,启动局部或者系统性炎症。DAMPs的多层次识别机制在细胞内、细胞间、组织和器官间通信中发挥着重要作用,是当前免疫识别领域的研究热点。


2024年4月29日,合肥综合性国家科学中心大健康研究院资深研究员周荣斌、研究员黄亿等受邀在Nat Rev Immunol 期刊上发表了一篇题为DAMP sensing and sterile inflammation: intracellular, intercellular and inter-organ pathways 的综述,系统总结了免疫系统如何感知来源于自体细胞、周边细胞或远端组织和器官的DAMPs并诱导无菌性炎症,并讨论了靶向DAMPs或其相应受体治疗炎症性疾病的干预策略。


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1. 细胞内DAMP感知

细胞中存在多种内源物质可作为DAMPs激活无菌性炎症应答,包括细胞核中不稳定基因组产生的DNA/RNA,以及细胞质中异常积累的代谢物。通常情况下,核膜能够将DNA和RNA滞留在细胞核中,从而避免其被细胞质中的受体识别。但是,当核膜破裂导致DNA和RNA泄露到细胞质中后,能够通过激活cGAS、AIM2、MDA5、PKR和ZBP1等多种PRR诱导无菌性炎症应答。令人意外的是,cGAS和hnRNPA2B1等DNA受体也存在于细胞核中,细胞如何避免基因组DNA被核受体识别是一个备受关注的科学问题。最近的研究发现基因组DNA通常被染色体蛋白包裹而形成核小体,从而阻断其被识别。除了来源于细胞核,线粒体中的DNA和RNA可通过BAK–BAX、线粒体通透性转换孔(mPTPs)和gasdermin蛋白形成的孔洞泄露到细胞质中激活TLR9、AIM2、NLRP3、cGAS和ZBP1等受体诱导无菌性炎症应答。此外,细胞中异常积累的多种代谢物,包括ATP、尿酸盐晶体、β淀粉样肽、低密度脂蛋白和富马酸二羧酸等也是无菌性炎症发生的重要诱因。

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图1:细胞内DAMPs识别机制


2. 细胞间DAMP感知

除了感知自身细胞内DAMPs外,机体细胞还可以检测在细胞死亡或应激诱导损伤后从邻近细胞释放的DAMPs。研究表明免疫细胞,尤其是巨噬细胞和DCs可感知来源于周边细胞的DAMPs,通过诱导局部无菌性炎症促进细胞自我更新或招募大量免疫细胞 (如中性粒细胞、吞噬细胞和巨噬细胞),以清除受损细胞并介导损伤修复。通常情况下,当周边死亡或受损细胞被清除后,局部无菌性炎症会逐渐消退以避免持续炎症反应。然而,当炎症信号通路失控而无法被终止时,会引起异常的炎症级联反应,从而加重组织损伤并诱导自身免疫病或炎症性疾病。

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图2:细胞间DAMPs识别机制


3. 组织和器官间DAMP感知

炎症性疾病的发生通常由多个器官共同作用,原位器官损伤后也会引起远端器官的伴随性病变。如何实现这种器官间的交流是一个极具吸引力的科学问题。最近的研究表明,组织或器官释放的DAMPs可以通过血液或淋巴液循环转移到远端器官而被相应的PRR识别,从而促进组织和器官间的交互作用。此外,来源于远端损伤器官或组织的DAMPs也可诱导无菌性炎症,有助于组织修复和再生,但这种系统性炎症异常发生时也会加剧多种炎症性疾病的发展。比如损伤大脑释放的HMGB1能够被血管内皮细胞识别促进动脉粥样硬化的发生、肝脏产生的载脂蛋白C3(APOC3)能够激活单核细胞诱发肾脏损伤,血液中积累的血红蛋白通过激活小胶质细胞和星形胶质细胞引发神经炎症。


总之,DAMPs的感知机制近年来取得了长足进展,但还有几个重要问题需要深入研究:1)DAMPs不仅可以来源于自体细胞,还可以由周边细胞以及远端组织释放,机体如何协调感知这些不同来源的DAMPs以维持内稳态;2)适当的无菌性炎症有助于组织损伤修复,但异常炎症反应会加剧多种炎症性疾病的发生,机体如何精确调控DAMPs诱导的无菌性炎症值得深入研究;3)与B细胞受体 (BCRs) 和T细胞受体 (TCRs) 仅识别特定配体不同,一些固有免疫受体不仅能检测DAMPs,还能感知病原相关的分子模式(pathogen-associated molecular patterns, PAMPs)。因此,尽管靶向抑制PRR可以减轻炎症性疾病,但也可能会增加感染风险,需要深入探究靶向无菌性炎症的疾病干预策略。



论文链接:https://www.nature.com/articles/s41577-024-01027-3


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