成果名称：新型抗结直肠癌候选物IHM-MX51的研发

一、成果关键词：抗结直肠癌、PCC、铁死亡、耐药

二、应用领域：抗结直肠癌

三、成果创新点：

结直肠癌（CRC）是世界范围内最常见的消化系统肿瘤之一。中国结直肠癌新发病例居恶性肿瘤第二位，男性发病率高于女性。结直肠癌死亡率居恶性肿瘤第四位，男性死亡率高于女性。目前结直肠癌的治疗策略包括手术治疗、放化疗、靶向治疗和免疫治疗，但患者面临的癌症复发、药物抗性增加以及治疗相关毒性问题依然显著。部分患者在化疗初期即对药物不敏感，导致治疗失败。结直肠癌一线治疗方案中可以选择的小分子化疗药物较少。且在长期化疗过程中，肿瘤细胞易产生获得性耐药，导致治疗效果下降。一线常用联合方案（如FOLFOX、FOLFIRI）的耐药率较单药有所降低，但约40-60%患者最终耐药。

铁死亡（Ferroptosis），一种新近发现的铁依赖性细胞死亡模式，为CRC的治疗提供了创新思路。大量研究表明，调节促铁细胞死亡通路可增强结直肠癌治疗药物的抗肿瘤作用，可能为化疗和靶向治疗效果不佳的病例开辟新的治疗途径。目前尚无基于铁死亡机制的抗结CRC小分子化疗药物上市。本项目以临床实际需求为导向，以临床实证为基础，发展了一类以候选物IHM-MX51为代表、基于“铁死亡”机制的具有完全自主知识产权的化疗小分子药物。

四、技术成熟度及应用前景：

候选物IHM-MX51可以时间和剂量依赖性的抑制GPX4表达促进肿瘤细胞铁死亡；铁死亡抑制剂Fer-1可逆转IHM-MX51的活性。体内模型中，IHM-MX51在AOM/DSS诱导小鼠自发结肠癌模型中和免疫缺陷小鼠盲肠原位模型中，均显示出良好的抗肿瘤活性。同时，候选物IHM-MX51安全性良好，口服急性毒性大于500 mg/kg，长期连续口服9周无明显全身不良作用。IHM-MX51药代性质独特，肠道滞留时间长，不易产生系统性不良反应。

目前，临床上用于结直肠癌的一线小分子化疗药物由于原发性或继发性耐药，导致治疗失败。因此，本项目基于铁死亡机制的小分子化疗药物可能为CRC治疗提供克服耐药性以及精准打击肿瘤细胞代谢弱点的创新策略。由于全新的机制和良好的安全性，本项目的研发成功，将有望成为CRC治疗的强有力竞争品种，市场规模预计40-50亿美元。

五、意向转化方式：与药企“里程碑”式的合作开发，或知识产权转让。

六、所需支持：2000-3000万，直至获得临床批件（IND），后续资金需求根据临床试验实际情况与企业共同决定。

七、知识产权及获奖情况：已申请专利保护（预审已通过）。

成果完成人团队及联系方式：汪燕翔团队，联系电话：13581595172；邮箱：wangyanxiang@ihm.ac.cn